Медицинска терапија на канцерот
Како што се проширува третманот на малигните болести, хемотерапијата ја имплицира употребата на хемиските агенси кои имаат директни цитотоксични ефекти врз малигните клетки. Биолошката терапија ги користи нашите сознанија од имунологијата за да ја стимулира одбраната на домакинот или да ги промени клеточните процеси во туморските клетки за да го третира ракот.
Како што се проширува третманот на малигните болести, хемотерапијата ја имплицира употребата на хемиските агенси кои имаат директни цитотоксични ефекти врз малигните клетки. Биолошката терапија ги користи нашите сознанија од имунологијата за да ја стимулира одбраната на домакинот или да ги промени клеточните процеси во туморските клетки за да го третира ракот.
Медицинската терапија на канцерот има за цел да ги истражува разликите помегу малигните и нормалните клетки, со помош на лекови кои треба да имаат поголем ефект врз клеточните процеси кај малигните, а помал ефект кај нормалните клетки. Новите агенси кои ги имаат за цел молекулите на површината на клетките вклучуваат моноклонални антитела, дизајнирани да обезбедат селективност за малигниот клеточен фенотип.
Малигнитетот е препознаен како процес на генетска мутација во кој нерегулираниот туморски раст и метастазите се предизвикани со инактивација на контролните механзими (пр. апоптоза) или активација на пролиферативните механизми. Многу од најактивните антиканцерогени лекови ги користат разликите во растот помегу малигните и нормалните клетки, но најголемиот број од нив имаат многу мал терапевтски индекс. Ова значи дека постои многу мала разлика помегу безбедна и токсична доза на хемотерапија. Вниманието кон токсичноста е есенцијален дел на хемотерапевтскиот третман, а модификацијата на токсичноста со супортивна терапија е важен дел на антиканцерогената терапија.
Куративните хемотерапевтски третмани на туморите на репродуктивните клетки, Но<1§кш-овата болест, леукемијата, лимфомите, како и многу детски тумори денес се можни. Кај пациентите со рак на дојката, дебелото црево и ректумот, хемотерапијата може да се користи за да се зголеми бројот на пациентите кои се излечени помегу тие со висок ризик за релапс по хируршка интервенција или зрачење. Во секој случај, хемотерпијата обезбедува само привремена намалување на пустошот предизикан од малигнитетот кај многу пациенти, а неговата токсичност мора да биде внимателно земена предвид со оглед на ограничената терапевтска улога. Со оглед на ограничените можности на денешниот хемотерапевтски третман, потребно е да се продолжи со клинички истражувања за нови лекови, како и нови терапевтски пристапи. Ова поглавје ги обработува некои од базичните концепти на развојот на цитотоксичните лекови, евалуацијата на токсичноста, критериумите на клиничкиот одговор и употребата на хемотерапијата во третманот на пациентите.
Развојот на модерниот хемотерапевтски третман започнал со клинички опсервации на војниците кои биле изложени на мустард гас. Кај овие луге се развила леукопенија, а азотџиот мустард бил развиен за третман на лимфомите. Раниот развој на хемотерапевтски лекови бил претежно емпириски, а многу од тие лекови што денес се употребуваат биле развиени преку истражувачки клинички опсервации. Подоцна, програмите за развој на лекови започнале да скринираат соединенија за антитуморска активност против клетките на леукемијата, инјектирани во специјално одгледувани глувци. Ткивните култури и животните добиени со помош на генетски инженеринг помогнале да се идентификуваат новите цели за развој на антитуморските лекови и го зголемиле рангот на тумори каде што може да тестира антитуморската активност. Соединенијата за кои се покажало дека предизвикуваат туморска регресија или инхибиција на клеточниот раст кај животински или ткивни модели се истражуваат понатаму. Како што се развивале сознанијата за биологијата на канцерот, се тестирале агенсите за кои се знаело дека ги нарушуваат специфичните клеточни процеси за нивната антитуморска активност кај овие животински и клеточни модели.
Многу цитотоксични лекови дејствуваат преку нарушување на процесот на клеточната делба. Клеточната делба е главната цел во раниот развој на антитуморските лекови, а разбирањето на делбата ни помага да разбереме како дејствуваат многу антитуморски лекови. Клеточниот циклус е секвенца од клеточните процеси која води до клеточна репродукција. Клеточниот циклус е поделен во пет различни фази: С0 (одмарачка), С1 (Сар 1), 5 (БМА синтеза), С2 (Сар 2), и М фаза (митоза). За време на 6т фазата, се продуцираат ензимите и протеините потребни за синтеза на РМА; за време на 5 фазата се реплицира БМА; за време на С2 фазата, се продуцираат ензимите и протеините потребни за клеточната делба; а за време на М фазата се случува делбата на клетката.
Цитотоксичните лекови се класифицирани според механистичката шема поврзана со клеточниот циклус. Антиметаболитите се специфични за 5 фазата; антитуморските антибиотици се активни само во доцната 01, 5, и раната С2 фаза; а винкристинот и винбластинот се активни само во М фазата. Многу хемотерапевтски агенси како што се алкилирачките агенси не се циклус-специфични и делуваат за време на целиот клеточен циклус. Повеке од 40 цитотоксични лекови се развиени и се во клиничка употреба. Табела 44-1 ги прикажува некои од нив што се во употреба.
Ендокрината антитуморска терапија ги истражува хормон-сензитивните биолошки карактеристики на одредени тумори за да се супримира туморскиот раст. Табела 44-2 дава приказ на некои од лековите што се користат за да влијаат на биологијата на туморот преку ендокрини механизми. Ендокрината терапија обично се состои од некој ендокринен маневар (т.е. отстранување на некоја ендокрина жлезда, инхибиција на хормонската активност или висока хормонска доза) која го нарушува туморскиот раст. Раната ендокрина терапија се состои од хируршко отстранување на изворот на хормонот поттикнувач на растот; на пример, билатерална орхиектомија индуцира регресија на ракот на простатата, а билатерална офоректомија индуцира туморска регресија кај ракот на дојката. Модерната медицинска ендокрина терапија користи егзогено администрирани лекови за инхибиција на продукцијата, ослободувањето или активноста на хормоните поттикнувачи на растот. На пример, лекот флутамид ги блокира андрогените рецептори, а лекот леупролид го супримира ослободувањето на питуитарните гонадотропини. И двата лека се корисни за третман на ракот на простатата бидејки хормон-сензитивните клетки на ракот на простатата многу послабо растат во отсуство на тестостерон или друти андрогени.
Новите третмани за ракот се развиваат со користење на сознанијата добиени од клеточната биоло гија, имунологијата и молекуларната биологија. Напредокот во имунологијата доведе до користење на хуморалните и клеточните имунолошки механизми за контрола на туморскиот раст и метастазите, а навлегување во функцијата на онкогените и тумор-супресорските генки продукти одредија нови цели и стратегии во третманот на ракот.
РАЗВОЈ НА ЛЕКОВИ И КЛИНИЧКИ ИСТРАЖУВАЊА
По претклиничките тестирања на животни, процесот на развој на антитуморски лекови за употреба кај лугето започнува со фаза I на клиничко истражување дизајнирано да ја одреди максималната толерантна доза (МТД), како и дозно-ограничувачките несакани ефекти на лекот. Истражувањата на Фаза I типично инкорпорираат дозно-искачувачка шема каде што група од три до шест пациенти се третираат со стартна доза, па ако се забележи мала токсичност, дополнителните групи се третираат со поголеми дози преку скалест пристап. Различни шеми на дозирање се тестираат во различни студии за да се одреди токсичноста на зголемувачките дози на лековите во различни услови. Хуманите фармакокинетски податоци собрани за време на овие истражувања се користат за објаснување на релациите помегу дозите, шемите на администрирање и токсичноста. Клиничката процена на целиот спектар на токсичноста внимателно се прави по секој третман. Секвенцијалните групи на пациенти се следат додека се достигне МТД; обично МТД е дефинирана како дозно ниво под кое се случуваат сериозни токсични ефекти. Заедничките критериуми за токсичност се воспоставени со цел за соопштување на најчестите несакани ефекти на стандарден начин. Критериумите за токсичност се користат за да се рангира сериозноста на токсичните ефекти од 0 до 5. Ако не се случат токсични ефекти се доделува оцена 0; лесна токсичност се означува со оцена 1, умерена токсичност со оцена 2, сериозна токсичност со 3, животно-загрозувачка токсичност со 4, а фатална токсичност со оцена 5.
По утврдувањењто на МТД во фаза I од клиничките истражувања, се спроведува фаза II за одредување на антитуморската активност (т.е. ефективност) на лекот во хомогена популација на пациенти која типично манифестира мерлива или евалуабилна болест. Антитуморската активност е дефинирана со стандардизирани критериуми на одговор. Статусот на болеста е одреден со комплетна процена на пациентот преку физикален преглед, радиографско испитување и лабораториска евалуација. Големината на туморот се одредува со директно мерење со помош на физикален преглед; или со индиректно мерење на туморот со помош на радиографија, компјутеризирана томографија или магнетна резонанса; или биохемиски со помош на туморски маркери. Традиционално, мерењата во две димензии се преферираат во однос на мерењата во една димензија; како и да е, неодамна е постигнат консензус за валидноста и репродуцибилноста на унидимензионалните туморски мерења.
За мерливите цврсти тумори, антитуморскиот одговор се проценува со идентификација на целните и нецелните лезии. За мерењето се земаат најмногу пет лезии од секој орган и вкупно десет целни лезии. Најдолгиот дијаметар на секоја целна лезија се мери со линијар или калипер и се запишува во милиметри. Збирот на најдолгите дијаметри на целните лезии е појдовна сума и е референтна вредност која се користи за споредба на мерењата. Сите останати лезии се сметаат за нецелни лезии и не се прецизно измерени, но се евалуираат во одредувањето на одговорот.
Комплетниот одговор (КО) се дефинира како комплетно исчезнување на сите докази за туморот. Парцијален одговор (ПО) се дефинира како намалување на збирот на најдолгите дијаметри на туморот за најмалку 30%. Одговорите се потврдени со повторни мерења најрано за 4 недели подоцна. Прогресивна болест се дефинира како раст од најмалку 20% на збирот од најдолгите туморски дијаметри, со користење на најмалиот збир од надолгите дијаметри како референтна вредност. Стабилна болест е промена во збирот на најдолгите дијаметри кој не се квалификува за најмалку парцијален одговор или прогресија, користејки го најмалиот збир на дијаметрите како референтна вредност. Вкупната стапка на одговор е пропорција на комплетните одговори и парцијалните одговори (КО плус По) кај испитуваната група.
Фазата III од клиничките студии ги споредува новите со стандардните третмани, и ги компарира резултатите како што се преживувањето ослободено од болеста, вкупното преживување, морбидитетот поврзан со третманот и индикаторите за квалитетот на животот помегу два или повеке третмани. Повекето фаза III студии вклучуваат рандомизација како дел од дизајнот на студијата за да се елиминира грешката при селекција на пациентите колку што е можно повеке. Бројот на потребните пациенти за фазата III од клиничките испитувања е одреден со статистичка пресметка на бројот на пациентите кои се потребни за да се детектира разликата помегу третманите со висока сигурност (т.е. мок). Фаза III истражувањата обично опфакаат стотици до илјадници пациенти, поради тоа што е потребен огромен број на пациенти ако разликата во исходот помегу третманите не е голема. Фазата IV од клиничките истражувања се постмаркетинг студии дизајнирани за да се разјаснат прашањата за безбедноста и ефективноста кај уште поголеми групи на пациенти.
КОМБИНАЦИЈА НА ХЕМОТЕРАПИЈА И ТЕРАПИЈА СО КОМБИНИРАН МОДАЛИТЕТ
За време на 1950-тите и раните 1960-ти, хемотерапевтскиот третман се карактеризирал со развој и употреба на единечни состојки администрирани повторувачки по разрешувањето на дозно-поврзаните несакани ефекти. Најчестиот несакан ефект на лековите кои биле развивани кај моделите на леукемија е миелосупресијата. Поради кинетиката на хематопоезата, миелосупресијта по хемотерапија обично започнува околу 10-от ден и е максимална од 14-от до 18-от ден. По една доза на лекот, бројот на леукоцитите и тромбоцитите типично се врака на нормала во тек на 21 до 28 дена, а потоа лекот може безбедно повторно да биде администриран. Повторувачкото дозирање на хемотерапијата по надминувањето на токсичноста се нарекува циклус на хемотерапијата.
Ограничувањата на пристапот со еден агенс биле евидентни уште во раните 1960-ти, затоа што најчестите тумори ретко реагирале комплетно само на еден лек. Од клиничките опсервации произлегува сознанието за туморската хетерогеност дека само мала фракција на туморски клетки брзо пролиферира и дека некои од туморските клетки по својата природа се резистентни на одреден лек. Неуспехот на пристапот со еден лек довел до обиди да се зголеми антитуморската активност со комбинирање на два или повеке хемотерапевтски лекови.
Целта на комбинирачката хемотерапија е да се зголеми ефективноста на терапијата со лекови со користење на два или повеке лекови со различни механизми на делување за да се постигне адитивна или синергистичка антитуморска активност. Бидејки терапевтскиот индекс на хемотерапевтските лекови е тесен, потребна е комбинација на лекови кои немаат токсичност што се преклопува ако сакаме да се избегне сериозната токсичност. Лекот за напреднатата Хочкинова болест според режимот МОРР (т.е., нитроген мустард, онковин [винкристин], прокарбазин и преднизон) како и напреднатиот рак на тестисите според Р^В режимот (платинол [цисплатин], винбластин и блеомицин) се важни откритија. Овие режими демонстрираат дека антитуморската ефективност може да биде зголемена до нивоа на излекување со администрирање на комбинација на лекови и дека фаталната токсичност може да биде избегната ако се комбинираат лекови со токсичност која не се преклопува.
За време на 1970-тите и 1980-тите години хемотарапијата започнала да се инкорпорира во програмите за третман кои користеле хирургија и зрачна терапија. Адјувантните и неоадјувантните хемотерапевтски режими го подобруваат исходот со инкорпорирање на хемотерапијата во иницијалниот терапевтски план. Денес, рафинирачката и интегрирачката биолошка терапија со систематскиот третман на пациентите претставува важен предизвик.
ДОЗА ОДГОВОР И ИНТЕНЗИТЕТ НА ДОЗА
Релацијата помегу администрираната доза на лекот и продуцираниот антитуморски одговор е дефинирана со кривата доза-одговор. За најголемиот број на цитотоксични хемотерапевтски лекови, кривата дозаодговор е сигмоидална. За многу мали дози има мала антитуморска активност, но во соодветен дозен ранг, зголемувањето на дозата доведува до зголемување на антитуморската активност. При многу високи дози, зголемувањето на дозата не доведува до зголемување на антитуморската активност бидејки клеточниот процес оштетен од лекот е максимално погоден, транспортот и метаболизмот на лекот се максимизирани, или останатите клетки се резистентни на лекот. Некои лекови имаат експоненцијален пораст во антитуморската активност во оптимален дозен ранг, додека другите имаат линеарно зголемување на антитуморската активност во оптимален дозен ранг. Во секој случај, за најголемиот број на лекови во клиничка употреба, токсичноста е дозно-лимитирачки фактор, а дозата на администрираната хемотерапија опага во рамките на стрмниот дел на кривата доза-одговор. Соодносот доза и одговор е важен принцип на цитотоксичната хемотерапија, бидејки малото намалување во количината на администрираниот лек може да предизвика големо намалување на антитуморскиот ефект. Кога се развиени хемотерапевтските комбинации, лековите кои имаат експоненцијални криви на доза-одговор се администрираат во најголеми можни дози, па ефективноста на овие агенси не е значајно намалена.
Интензитет на доза е начин да се поврзат принципите на кривите доза-одговор со евалуацијата на дозата на хемотерапевтските лекови кои се користат во комбиниран хемотерапевтски режим. Калкулациите на интензитетот на дозата ја користат максималната толерирачка доза на еден лек во единица време како деноминатор за евалуација на релативните дози на тој лек администрирани како дел од комбинираниот режим. Интензитетот на дозата е обично изразен како доза на лек на квадратен метар од телесната површина на пациентот за време од една недела. Принципот е да се користат лекови кои што имаат стрмни доза-одговор релации за да се максимизира уништувањето на туморските клетки, но и да се администрираат лекови со помалку стрмни доза-одговор соодноси при помали дози од максимално толерантните доколку е потребно. Проценката на интензитетот на дозата е корисна за дизајнирање на комбиниран хемотерапевтски режим и за споредба на режимите.
ЦЕЛИ НА ТРЕТМАНОТ
Од практична гледна точка е важно дека целите на третманот се делат од страна на провајдерот
и пациентот. Во терапијата на ракот, дефиницијата на целите на третманот е фундаментална бидејки ги фокусира пациентот и провајдерот на исти работи. Овој процес на дефинирање на целите го соопштува односот лекар-пациент и ги ограничува нереалните очекувања за двете страни.
Хемотерапевтските лекови се развиваат за да ги уништат клетките на ракот, но само кај некои болести хемотерапијата може да ги искорени сите туморски клетки и да го излекува пациентот. Како и да е, хемотерапијата станува значаен дел од третманот на ракот, бидејки таа може да постигне одредени важни цели кои се поинакви од лекување кај одредени пациенти. Скалата на остварување на Карнофски е развиена за да помогне за процена на медицинскиот статус на пациентите со рак. Процената на статусот на остварување на пациентот е есенцијална кога се размислува за употреба на хемотерапијата, бидејки пациентите со слаб статус на остварување обично полошо ја толерираат палијативната хемотерапија. Табела 44-5 покажува како е лесно да се запомне и брзо да се репродуцира Зуброд скалата на статусот на остварување, кој се користи во многу мулти-институционални клинички истражувања.
Општо земено, употребата на хемотерапевтските лекови може да се подели во четири категории на третман на ракот: примарна хемотерапија, адјувантна хемотерапија, неоадјувантна хемотерапија и индукциска хемотерапија. Примарната хемотерапија се подразбира дека ја означува главната цел на хемотерапијата да го лекува пациентот, а таа хемотерапија е главниот метод за третман на малигнитетот. Карциномите кои се широко дисеминирани, но излечливи, како што се леукемијата, лимфомите и метастатскиот герминативен рак, се третираат со примарна хемотерапија. Адјувантната хемотерапија е дадена како додаток на некои друти примарни третмани. Адјувантната хемотерапија често е администрирана по хируршка интервенција; целта на оваа хемотерапија е да ги искорени субклиничките микрометастази. Адјувантната хемотерапија може да се користи да се зголеми стапката на лекување или да се пролонгира преживувањето кај пациентите кои се клинички без болест, но имаат ризик од релапс со оглед на субклиничките микрометастази. Неоадјувантната хемотерапија се дава пред некој подефиниран третман, како што е хируршки зафат или зрачна терапија (или двете), во планиран програм за третман со комбиниран модалитет. Целта на неоадјувантната хемотерапија е да се подобрат резултатите на дефинитивниот третман, но таа исто така обезбедува ран системски третман на потенцијалите микрометастази. Индукциската хемотерапија се администрира со цел за намалување на туморот. Целта на хемотарапијата е да се индуцира антитуморски одговор кој може да ги подобри симптомите и да го продолжи интервалот на преживување, но обично не е со цел за излекување. Индукциската хемотерапија е обично палијативна, а главните цели се контрола на туморскиот раст и намалување на симптомите. Олеснување на симптомите често може да се постигне со медицинска интервенција поинаква од цитотоксичната хемотерапија, како што се аналгезија, зрачна терапија и хируршка интервенција; според тоа несаканите ефекти на индукциската хемотерапија мора да се проценуваат во релација со палијативната добивка.
Златното правило на медицинската професија е „Рптшп поп посеге: најпрвин, немој да наштетиш.“ Кога кај некое лице се дијагностицира карцином, нашето знаење за болеста и нашите медицински вештини не принудуваат да понудиме помош. Бидејки терапевтскиот индекс на хемотерапевтските лекови е тесен, многу е важно да се биде научно ригорозен во врска со клиничката корист од употребата на овие лекови. Внимателно спроведените клинички истражувања ги дефинираат ризиците и ги утврдуваат бенефитетите на хемотерапијата за одредени групи на пациенти. За многу пациенти, учеството во клиничките истражувања за ракот претставува врвна грижа и надеж за иднината. За тие кои што не се вклучуваат во клиничките истражувања, конзервативниот пристап кон хемотерапевтскиот третман е најдобар.
