За да се класифицира акутната леукемија се користат цитолошки, цитохемиски, имунолошки и ензимски критериуми. Субкласификацијата во акутна миелоцитна леукемија (АМ1) и акутна лимфоцитна леукемија (А1Х) е традиционална и се уште корисна бидејки миелоидните леукемии претставуваат прогениторни клетки кои се задржани на тоа ниво по определбата за миелоидна диференцијација, а лимфоидните се задржани по определбата за лимфоидна диференцијација
За да се класифицира акутната леукемија се користат цитолошки, цитохемиски, имунолошки и ензимски критериуми. Субкласификацијата во акутна миелоцитна леукемија (АМ1) и акутна лимфоцитна леукемија (А1Х) е традиционална и се уште корисна бидејки миелоидните леукемии претставуваат прогениторни клетки кои се задржани на тоа ниво по определбата за миелоидна диференцијација, а лимфоидните се задржани по определбата за лимфоидна диференцијација. Честопати е тешко да се разликува АМ1, од А1Х на периферна крвна размаска. Цитолошки, АМБ може да се одреди со присуството на гранули од еозинофилни стапчиња, наречени Аиег-ови стапчиња, кога се присутни во цитоплазмата на малигните клетки. Аиег-овите стапчиња не се присутни во клетките на А1Х. Клетките на АМ1, се бојат позитивно со Суданско сино и миелопероксидаза. А1Х клетките се помали, имаат помалку цитоплазматски гранули и содржат помалку цитоплазма и проминентни нуклеолуси. Ензимот терминална деоксирибонуклеотид трансфераза (Тск) кој обично се наога во тимусот, може да биде детектиран во клетките кај најголемиот број на пациенти со А1Х.
Францускиот, американскиот и британскиот (РАВ) систем за класификација на АМБ е примарно заснован на морфолошката сличност на малигните со нормалните клетки. Терминот акутна нелимфоцитна леукемија (АМ1Т,) опфака осум ЕАВ поттипови на акутна леукемија, вклучувајки недиференцирана, миелоцитна (слабо и добро диференцирана), промиелоцитна, миеломоноцитна, моноцитна, еритролеукемија и мегакариоцитна. Најчестите форми на А№Х вклучуваат миелоцитични клеточни. линии, а за целите на оваа дискусија, терминот АМБ се користи нашироко. Употребата на имунофенотипски, цитогенетски и студии на генетско реаранжирање помага да се дефинираат и објаснат овие поттипови, а истите се корисни и за прогностички цели во рамките на секој поединечен морфолошки поттип.
Сите поттипови на АМ1, имаат слична прогноза, но идентификацијата на конкретниот поттип е корисна во предвидувањето на специфичните клинички компликации. Миеломоноцитната леукемија (М4) е најчестата форма на АМБ и заедно со ретката моноцитна варијанта (М5), е единствениот АМ1, поттип кој често го инволвира централниот нервен систем (ЦНС). Промиелоцитната леукемија (МЗ) е така наречена поради присуството на гранули во малигните клетки. Овие гранули содржат прокоагуланти, па пациентите кои што имаат промиелоцитна леукемија можат да покажуваат знаци на хронична или дисеминирана интраваскуларна коагулација (ДИК). Пациентите со акутна промиелоцитна леукемија (АРЦ (МЗ) се со зголемен ризик за развој на компликации со крвавење поради комбинацијата на тромбоцитопенија (како болест или поврзана со третманот) и ДИК. Кај А1Х клетките обично се бојат со Тск и други лимфоцитни маркери. Кај околу 20% од пациентите со А1Х, малигните клетки, исто така, поседуваат Тлимфоцитни површински маркери; тие формираат розети со овнешки еритроцити (КВСб) и реагираат со анти-СБ-5, анти-СБ-3, или анти-СБ-2 моноклонални антитела. Кај повекето други пациенти со А1Х, клетките не носат ниту Т-клеточни ниту В-клеточни маркери и се наречени нулта клетки. Ова е најчест клеточен тип и е наречен „честа“ А1Х. Честата А1Х може да биде индентификувана со присуството на површински глукопротеин наречен чест АИ антиген (СА1ХА), а рутински се одредува со анти-СБ-10, анти-СА1ХА моноклонално антитело.
Епидемиологија
АМ1, е ретка кај децата, но опфака 85% од случаите на акутна леукемија кај возрасните. АМБ е обично идиопатска, но постои и асоцијација со професионалната експозиција на бензен и петрохемикалии. Експозицијата на зрачење го зголемува ризикот за развој на АМ1,, А1Х, како и хроничната миелоидна леукемија (СМ1,). Пациентите кои примаат хемотерапија користејки алкилирачки агенси, особено мелфалан и ССЖЈ (ломустин), имаат 3% до 7% ризик за развој на „секундарна“ АМК Секундарната АМБ има лоша прогноза, а често се присутни и цитогенетскте абнормалности кои ги вклучуваат хромозомите 5 и/ или 7. Етопосидот и тенипосидот се исто така поврзани со секундарната АМБ, хромозомските абнормалности вклучувајки го хромозот 11 се асоцирани со хемотерапија со епиподофилотоксин.
А1Х е главно болест присутна кај децата. Таа учествува со околу 15% од случаите на адултната акутна леукемија. Малигните клетки кај возрасните случаи почесто носат Т-клеточни маркери, а адултната А1Х е порефракторна на терапија отколку детската А1Х. Хуманиот Т-клеточен леукеија вирус-1 (НТ1У-1) е етиолошкиот агенс на ретката форма на адултната Тклеточна леукемија.
Клинички манифестации, дијагноза и евалуација
Симптомите на леукемија во времето на нивната појава се обично неспецифични, но поплаките на пациентите за слабост, треска, инфекција или крвавење, обично асоцираат на испитување на периферната крв. Ова е општата дијагностика бидејки често се гледаат циркулирачки клетки на леукемија (т.е. бласти) како и анемија и тромбоцитопенија. Околу 30% од пациентите имаат број на бели крвни клетки (\\ГВС) поголем од 50,000, а 20% имаат број на У/ВС помал од 5000.
Прегледот на коскената срж кој покажува повеке од 30% незрели клетки (бласти) ја потврдува дијагнозата. Најголемиот број од симптомите на леукемија може да бидат препишани на замената на елементите на нормалната коскена срж со клетките на леукемија: анемијата продуцира слабост, бледило и повремено срцевобелодробно компромитирање; неутрофилијата води до чести инфекции; а тромбоцитопенијата предизвикува пурпура и кравевење. Заморот е најчестиот симптом на леукемијата, но можат да се појават и необјаснета треска и губење на тежина. Инфилтрацијата на коскената срж може да доведе до болки во коските, а леукемиската инфилтрација може да предизвика лимфаденопатија, спленомегалија и хепатомегалија. Овие наоди се почести кај А1Х отколку кај АМК
Мал процент на пациенти кои развиваат акутна леукемија, примарно АМБ, имаат продромална прелеукемиска состојба, која се одликува со различни дефекти во хематопоезата. Анемијата, тромбоцитопенијата и неутрофилијата можат да се случат, посебно или во комбинација, а испитувањето на коскената срж открива нормоцелуларност или хиперцелуларност со диспластични промени. Овој продром е наречен миело-диспластичен синдром (МБб). Повекето пациенти кои не развиваат целосна клиничка слика на АМБ се подложни на инфекции или крвавење.
Евалуацијата на пациент со леукемија мора да вклучи комплетна анамнеза и физикален преглед; целосна крвна слика (СВС) со евалуација на периферната размаска; аспирација и биопсија на коскената срж со цитогенетика; имунофенотипизација и цитохемија; протромбинско време (РТ), парцијално тромбопластинско време (РТТ), фибриноген; како и крвен хемиски профил. За иницирање на терапијата се потребни проценка на срцевата функција и стерилно поставување на уред за централен венски пристап. Типизацијата на хуманиот леукоцитен антиген (Н1А) треба да се земе предвид за корстење при изборот на крвните продукти за трансфузија и за пациентите кај кои се размислува за трансплантација на алогенетска коскена сржа.
Иако се пријавени многу цитогенетски абнормалности кај леукемијата, одредени карактеристични цитогенетски абнормалности се асоцирани со неколку специфични типови на леукемија. Истражувањето на овие цитогенетски аномалии довеле до откривање на спецфичните механизми за активација на онкогените и за инактивација на тумор-супресорските гени. Понатамошните истражувања на молекуларната биологија на леукемијата ке имаат важни импликации за етиологијата, прогнозата и третманот.
Терапија
Терапијата на акутната леукемија проследена со животозагрозувачки компликации; најчесто се должат на пролонгираните цитопении. Поради тоа што адултната леукемија главно се јавува кај лицата во шестата или седмата декада од животот, возраста и коморбидитетот кај пациентот се важни контрибуирачки фактори во планирањето на третманот. Пациентот и семејството треба да бидат внимателно информирани за ризиците на третманот и неговото планирање треба да ги вклучи целите на пациентот и семејството. Во секој случај, поради тоа што смртниот исход без лекување се случува за неколку месеци, пациентот и семејството треба интензивно да се советуваат, а социјалната поддршка треба да биде обезбедена што е можно поскоро.
Иницијалната фаза на хемотерапијата е наречена индукција, а ако се случи ремисија (т.е., клетките на леукемијата не се гледаат повеке во срцевината), тоа е следено со некоја форма на постремисиска терапија. Консолидациската терапија е подеднакво интензивен курс од неколку третмани и обично започнува веднаш. Доцната интензификација е интензивен тераписки курс во траење од 12 до 18 месеци по иницијалната ремисија. Хемотерапија на одржување е помалку интензивен режим и обично се дава во текот на 1 до 2 години.
Најшироко користен индукциски режим е комбинација од цитарабин во тек на 7 дена и антрациклин за време од 3 дена. Овој режим ке продуцира комплетна ремисија кај околу 65% од пациентите со АМБ. Евалуацијата на одговорот на коскената срж е неопходна за да се одреди бројот на потребните индукциски циклуси. За време на индукцијата кај леукемијата, есенцијална е потпорната терапија за справување со цитопениите, инфекциите, нарушувањата со крвавење и лизата на туморите, за избегнување на морталитетот поврзан со раниот третман. Потребни се дневна крвна слика, број на тромбоцити, хемиски профили и мониторинг за треска, крвавење и друти компликации. Постремисискатахемотерапија е скроена според ризикот за ран релапс и е дефинирана врз основа на цитогенетските маркери и примарниот третман.
Високо-дозната хемотерапија, следена со трансплантација на свежа или криозачувана коскена срж со хематопоетски прогениторни клетки (т.е., стем клетки), стана востановен метод за администрирање на миело-аблативни дози на хемотерапија со или без зрачење во обид комплетно да се ерадицираат малигните клетки. Типично, може да биде администрирана 3 до 10 пати од вообичаената доза на единечен хемотерапевтски агенс, а хематопоетскиот систем може да биде реконституиран од коскената срж или од стем клетките земени и крио-презервирани пред администрацијата на миело-аблативните дози на хемотерапијата (т.е., подготвителенрежим). Извор на коскена срж или прогениторски клетки може да биде и друга индивидуа (т.е., алогенетски) или од самиот пациент (т.е., автологна).
Кога се прави алогенетска трансплантација на коскена срж, префериран донатор е близок роднина (брат, сестра) со идентични ХЛАи, но исто така, донатори можат да бидат и неодговарачки членови на семејството или одговарачки индивидуи што не се во роднинска врска. Најмалку 1 X 108 јадрени клетки на килограм телесна маса од пациентот и најмалку 1 X 104 гранулоцитни макрофагни колонија формирачки единици на килограм се инфундирани интравенски по администрирањето на подготвителниот режим и зрачењето. Трансплантираните стем клетки „се вдомуваат“ во коскената срж на пациентот, каде што востановуваат нов и комплетен хематопоетски систем. За време на периодот пред трансплантираната коскена срж да стане потполно функционална, пациентот мора да биде поддржан со трансфузии од трмбоцити еритроцити, а постои и висок ризик од сериозна инфекција поради неутропенијата продуцирана со подготвителниот режим. Околу 30% од пациентите имаат реакција трансплант против домакин, која има висока стапка на морталитет.
Компликациите со треска се случуваат кога коскената срж или прогениторските клетки се обезбедени од идентичен близнак или одговарачки донор. Автологната срж или стем клетките можат да се користат кај пациентите кои се постари од 45 години и кај оние кои немаат одговарачки ХЛА или единечен-антигеннеодговарачки извор на коскена срж или стем клетки од членови на семејството. Кога се користат автологни стем клетки, прогениторските клетки можат да се третираат ех у1уо за да се отстранат потенцијалните контаминирачки туморски клетки („чистење на коскената срж“) пред вракањето кај пациентот.
Терапија за акутна миелоцитна леукемија.
Стандардната хемотерапија за АМЕ вклучува комбинација на цитарабин со дауномицин или митоксантрон за фазата на индукција. Со стандардната терапија, околу 75% од пациентите имаат ремисија по индукциската хемотерапија. Постремисиската хемотерапија во форма на консолидација, доцна интензификација или хемотерапија на одржување, го зголемува траењето на ремисијата, па средното траење на ремисијата е околу 2 години. Помегу 10% и 25% од адултните пациенти се лекуваат со овој конвенционален хемотерапевтски пристап.
Поагресивната постремисиска терапија, користи високо-дозна хемотарепија, зрачна терапија, трансплантација на стем клетки од коскена срж, а нуди поголеми можности за лекување за избраните пациенти. Пациентите кои се помлади од 45 години и имаат идентичен близнак, ХЛА-одговарачки извор на стем клетки од коскена срж (пр. брат или сестра, член на семејството, или не-роднина), или единечен-антиген-неодговарачки член на семејството како извор на стем клетки од коскената срж, се кандидати за алогенетска трансплантација на коскена срж. Ефектот на имплантантот против леукемијата е важна компонента на терапевтската ефикасност на овие алогенетски трансплантанти. Трансплантантите на коскена срж направени за време на првата ремисија на АМХ имаат поголем успех отколку трансплантантите направени по релапсот. Кај одбрани пациенти, трансплантацијата по првата ремисија може да ја подобри веројатноста од излекување од 40% до 55%.
АР1, (МЗ) е успешно третирана со диференцирачкиот агенс ал-транс-ретиноична киселина (АТЕА). Скоро сите пациенти со АРБ имаат транслокација која ги зафака хромозомите 15 и 17 (Ш>;17), која води до блокада на ретионоид контролираната диференцијација. Третманот со АТКА се чини дека предизвикува зреење на абнормалните промиелоцити со висока стапка на комплетен одговор, а без крвавење или цитопении поврзани со дегранулација. АТКА заедно со хемотераписки режим со антрациклин се препорачува за МЗ леукемијата.
Терапија за акутна лимфоцитна леукемија.
Иницијалната терапија за А1Х обично вклучува преднизон, винкристин, доксорубицин и Л-аспарагиназа. Потребна е пост-ремисиската хемотерапија, а се администрираат и повторувачки циклуси на индукциска хемотерапија. За разлика од скоро сите форми на АМ1,, профилактичкиот третман на ЦНС е потребен кај А1Х, бидејки една третина од пациентите развиваат болести на ЦНС ако не се специфично третирани со интратекален цитарбин, метотрексат или краниоспинално зрачење. Високо-дозната хемотерапија со трансплантација на коскена срж може да биде корисна за пациентите кои имаат релапс по конвенционална консолидирачка или терапија на одржување, но не е супериорна во споредба со конвенционалниот постремисиски третман. Иницијално, околу 75% од адултите имаат ремисија, но доцни релапси можат да се случат дури и по неколку години. Стапката на излекување за адултите е околу 30%. Резултатите кај децата се многу подобри од тие кај возрасните.
Третман на обичните компликации
Инфекција. Инфекцијата е водечката причина за смрт кај акутната леукемија. Многу фактори, вклучувајки неутропенија, кахексија и имуносупресија предизвикани од болеста и од хемотерапијата, придонесуваат за зголемениот ризик од сериозна инфекција.
За пациентите со АМБ, ремисијата се постигнува со облитерација на коскената срж на пациентот со хемотерапија. За време на период кој може да трае од 2 до 4 недели, бројот на неутофилите кај пациентот е виртуелно недетектабилен. Која било треска што се случува за овој период на неутропенија мора да се земе како знак за потенцијална животозагрозувачка инфекција. Употребата на профилактички антибиотици е контроверзна, иако деконтаминацијата на патогените од плунката со орален неомицин и вамкомицин или кинолони е рутинска. Ако се развие треска, потребно е да се земат култури и да се администрираат антибиотици со широк спектар. Ако треската не се смири по 48 до 72 часа од давањето на антибиотици со широк спектар, потребно е да се додаде антигабична терапија. Дури и ако треската се повлече, треба да се продолжи со антибиотската терапија се додека бројот на неутрофили надминува 500/тт3 или релапсот на инфекцијата е видлив. Употребата на гранулоцитен колонија-стимулирачки фактор или гранулоцитен-макрофаген колонија-стимулирачки фактор може да го скрати траењето на неутропенијата по хемотарапијата.
Покрај акутните бактериски инфекции, често може да се видат и габични, вирусни и паразитарни патогени. Треба да се користи профилактичка антигабична терапија и профилактичко давање на триметоприм-сулфаметаксазол за да се намали појавата и сериозноста на габичните инфекции и да се превенира појавата на Рпеитосузт сагтп пневмонија. Профилактички ацикловир може да се користи за превенција на реактивирање на латентна херпес симплекс инфекција, а ганцикловир може да се користи за третман на докуметирана инфекција со цитомегаловирус.
Крвавење. Крвавењето е втората најчеста причина за смрт кај пациентите со акутна леукемија. Кај најголем број од пациентите, крвавењето е предизикано од тромбоцитопенија. Тромбоцитите преку трансфузија се даваат често во овој период за да се одржи нивниот број над 20,000 тт3. Кај пациентите со ектремно ниска концентрација на тромбоцити, мора да се води грижа за да се избегнуваат повреди, особено на главата. Треба да се избегнуваат интрамускулни инјекции и пресилно четкање на забите. Потребни се перничиња за седење за да се минимизираат ректалните повреди. Менструацијата треба да се запре со помош на хормони со континуирано давање на орални прогестини.
Кај околу 10% од пациентите, ДИК е причината за крвавење. ДИК обично се развива кај пациенти со промиелоцитна леукемија, но се јавува често и кај пациенти со други форми на леукемија, често придружена со сепса. Причината за ДИК кај АРБ се смета дека е ослободувањето на прокоагуланти од леукемиските промиелоцитни гранули. Ткивниот фактор или интерлеукинот-1 од некротичните клетки на леукемијата предизвикува ендотелните клетки да ослободуваат ткивен фактор. Ослободувањето на овие прокоагуланти резултира со пролонгирани РТ, РТТ, како и тромбинско време; намалени нивоа на фактор V и фибриноген; а зголемени нивоа на продуктите на распагање на фибринот. Пациентите со промиелоцитна леукемија скоро секогаш имаат крвавечка дијатеза со петехии, хематурија, ехимози, епистакса, па дури и гастроинтестинално и интрацеребрално крвавење. Употребата на АТКА ја намали инциденцијата на крвавењето кај АРБ. Како и да е, пациентите кои имаат лабораториски докази за ДИК треба да примаат трансфузии со тромбоцити за да се одржи нивниот број на нивоа од 40,000 до 50,000/тт3. Клониран е и тромбопоетин, за кој е докажано дека е корисен агенс кај овие пациенти со стимулирањето на мегакариоцитите во коскената срж.
Анемија. Најголемиот процент на пациенти со леукемија развиваат анемија во некој период од нивниот третман. Анемијата често е акутно егзацербирана со супресивната хемотерапија за коскената срж. Брзо прогресивната анемија во услови на акутна леукемија сугерира на хеморагија или ДИК. Потребно е да се дадат трансфузии на крв, а крвта може да побарува специјална обработка (т.е., отсранување на леукоцитите и зрачење) за да се избегне алоимунизацијата и развојот на болеста на трансплантант против домакин како резултат на трансфузијата на имунокомпетентни клетки.
Леукоцитоза. Кога бројот на леукоцитите расте над 100,000/тт3, крвните садови може да бидат оклудирани со снопови на бласт клетки (леукобласти) и да предизвикаат фатална циркулаторна хипервискозност. Овој наод претставува медицинска итност, особено кај случаите со АМХ. Церебралните крвни садови се особено чувствителни на интраваскуларната леукостаза, па тоа може да резултира со мозочен удар и смрт. Симптомите на леукостазата се примарно респираторни и невролошки; чести се диспнеа и промени на менталниот статус или фокални невролошки наоди. Исто така, може да се видат и замаглен вид, главоболка, слабост, абдоминална болка и конгестивна срцева слабост. Третманот е насочен на брзо намалување на бројот на леукоцитите со помош на леукофореза, следена со хемотерапија.
Метаболни абнормалности. Брзата пролиферација на голем број на малигни клетки и уништувањето на многу клетки по иницирањето на хемотерапијата може да доведе до група на абнормални метаболни наоди, вклучувајки хиперурикемија, хиперкалиемија, хипокалцемија и хиперфосфатемија. Овој клинички феномен е познат како синдром на туморска лиза. Кај леукемијата, хиперурикемијата резултира од животниот циклус на голем број на малигни клетки и резултирачкото зголемување на распагањето на нуклеинските киселини.
Ненадејните и значителни зголемувања на уратната киселина обично се случуваат со примената на цитотоксична хемотерапија и зрачење. Може да резултира со акутна уратна нефропатија, предизвикувајки уринарна опструкција или бубрежна инсуфициенција. Третманот со алопуринол може да ги превенира овие компликации преку инхибиција на ензимот ксантин оксидаза и блокирање на создавањето на уратна киселина.
Хиперкалиемијата обично се случува за време на хемотерапијата, кога голем број брзо лизирани клетки го ослободуваат складираниот интрацелуларен калиум во циркулацијата. Бубрежната инсуфициенција може исто така да придонесе за појава на хиперкалиемија. Вистинската хиперкалиемија мора да се диференцира од псевдохиперкалиемијата, која е предизвикана со ослободување на интрацелуларниот калиум во серумот од клетките кои се лизираат по земањето на примерокот на крв; псевдохиперкалиемијата може да биде детектирана со повторување на тестот по внимателно повлекување на примерокот на крв од пациентот и брзо тестирање на извадениот примерок.
Хипокалиемијата се случува транзиторно за време на брзата лиза на клетките на леукемијата и е асоцирана со забележителна хиперфосфатемија.
Останатите електролитни абнормалности вклучуваат хипокалиемија, хипонатремија, хиперкалцемија и лактоацидоза. Хипокалиемијата е најчесто електролитно нарушување и најчесто се гледа кај пациентите со АМБ. Хипокалиемијата е корелирана со зголемените нивоа на серумскиот лизозим, ензим кој се ослободува од клетките на леукемијата и за кој се смета дека ги оштетува проксималните бубрежни тубули. Синдромот на неадекватна секреција на антидиуретскиот хормон (51А1)Н) се срекава повремено и предизвикува хипонатремија, особено кога се добива леукемиски менингитис со давање на винкристин или циклофосфамид. Хипонатремијата може истоа така да биде влошена со повракање. Хиперкалцемијата не е вообичаена, иако е опишана кај А1Х. Лактоацидозата е индикатор на екстремно сериозна болест поради огромниот товар со леукемиски клетки.