Гонадална дисфункција и менопауза
Гонадотропниот-ослободувачки хормон (СпКН или ШКН) стимулира ослободување на лутеинизирачки хормон (Ш) и фоликуло-стимулирачки хормон (Р8Н) од хипофизата. Кај мажи, Ш стимулира продукција на тестостерон од страна на интерстицијалните (1,еусЦ§) клетки во тестисити, и Б5Н ја регулира сперматогенезата.
ГОНАДАЛНА РЕГУЛАЦИЈА
Гонадотропниот-ослободувачки хормон (СпКН или ШКН) стимулира ослободување на лутеинизирачки хормон (Ш) и фоликуло-стимулирачки хормон (Р8Н) од хипофизата. Кај мажи, Ш стимулира продукција на тестостерон од страна на интерстицијалните (1,еусЦ§) клетки во тестисити, и Б5Н ја регулира сперматогенезата.
Тестостеронот, кој циркулира врзан за секс хормон-врзувачки глобулин (5НВС) и албумин, дејствува повратно на хипоталамус и хипофиза и ја инхибира секрецијата на Ш. Во одредени таргет ткива, посебно во надворешни гениталии, простата и фоликули на косата, тестостеронот интрацелуларно се конвентира во многу потентен андроген дихидротестостерон. Сите андрогени дејствуваат преку еден андроген рецептор.
Кај жените, Ш и Р5Н ја регулираат оваријалната хормонална продукција, развојот на фоликул, овулација, и функцијата на жолтото тело. Повратната регулација на секрецијата на гонадотропниот хормон од страна на главните женски секс хормони естрадиол и прогестерон варира во текот на менструалниот циклус. Естрогените се синтетизираат од андрогени прекурзори преку ензимот ароматаза (агота1азе), најден во оваријалните гранулоза клетки и во периферните ткива особено во адипоцитите. Жените без функционални јајници и мажите имаат биолошки значајни нивоа на естроген во циркулацијата кои се добиени од периферна ароматизација на адреналните и гонадалните андрогени.
Естрогените и прогестероните исто така циркулираат врзани за 5НВС.
МАШКИ ХИПОГОНАДИЗАМ
Клиничка презентација
Хипогонадизмот кај мажи по пубертетот може да се карактеризира со губење на либидото, еректилна дисфункција, неплодност или губење на секундарните сексуални карактеристики (на пр. разредување или истенчување на андроген-зависните влакна на лицето, аксилата или пубичниот регион). Нема долен праг на нивото на тестостерон под кој симптомите автоматски се појавуваат; некои мажи може да имаат нормална ерекција без разлика на значителното намалување на тестостеронот во серумот. Остеопороза може да се појави кај мажи со долготраен хипогонадизам.
Примарен хипоГонадизам може да е резултат на вирусна тестикуларна инфекција (на пр. паротит орхитис титрб огсћШб), траума, хемотерапија, радијациона терапија или автоимуна деструкција. Пациенти со Клинефелтер-ов синдром (КИпе/еНег зупАготе – 47,ХХУ §епо1уре) имаат гинекомастија, ослабени секундарни сексуални карактеристики, мали и цврсти тестиси и неплодност. Во сите форми на примарен хипогонадизам, намалената продукција на тестостерон во тестисите преку намален негативен повратен одговор (повратна спрега) до хипоталамусот и хипофизата ја зголемува секрецијата на 1ЛТ.
Нарушувањата на хипофизата или хипоталмусот може да предизвикаат секундарен хипогонадизам (Нуро$о-пас1оГгорГс ћуро^опасНзт), кој се карактеризира со ниски вредности на тестостеронот во серумот без компензаторна зголемена секреција на 1,Н или Р8Н (Слика 27-2). Како што е опишано во Поглавје 22, знаците и симптомите на гонадална дисфункција може да се мегу првите знаци кај пацинети со тумори на хипофизата. Кај мажи, хормонски мирни тумори на хипофиза и тасгорго-ксИпотаб се најчесто претставени со изолиран секундарен хипогонадизам. Калманови-от синдром (КаИтапт зупЉготе) е генетско нарушување кое се карактеризира со хипогонадотропен хипогонадизам со аносмија или хипосмија. Друти причини за секундарен хипогонадизам се хемохроматоза, одредени лекови (на пр. гликокортикоиди) и тешки болести.
Иако мажите не го доживуваат драматично климактеричниот период, кај отприлика една третина од мажите постари од 70 години се развива идиопатски примарен или секундарен хипогонадизам. Ова намалување на нивоата на тестостерон во серумот може да се манифестира како ослабено либидо и импотенција, но мажите нема да ги споменат спонтано овие симптоми на лекарот, разбирајки ги овие симптоми како природен тек со стареењето. Овие лица се кандидати за андроген заместителна терапија.
Дијагноза и лекување
Вкупниот тестостерон во серумот е низок кај пациенти со хипогонадизам, со исклучок кај андроген несензитивни синдроми. Еден примерок на крв за мерење на вкупниот тестостерон најчесто е доволен за поставување на дијагнозата. Нивоата на слободниот тестостерон (т.е тестостерон кој не е врзан со 8НВС или албумин) исто така се ниски. Нивото на ЕН во серумот е високо кај примарна гонадална слабост и ниско кај секундарна гонадална слабост.
Андроген заместителна терапија е индицирана кај мажи со стекнат хипогонадизам за одржување на секундарните полови карактеристики и заштита од остеопороза. Тестостеронот може да се даде преку трансдермален гел, печ (фластер) ставен на кожата или интрамускулна инјекција. Потенцијалните ризици од андрогена терапија вклучуваат хипертрофија на простатата, забрзан раст на карцином на простатата, полицитемија и гинекомастија предизвикана од ароматизација на тестостеронот во естрадиол. Не се верува дека тестостеронот предизвикува канцер на простата, но неговот користење е контраиндицирано. Мажи со познат канцер на простатата поради неговата способност да го промовира тасото на канцерот.
Плодноста е можна кај мажи со пост-пубертален почеток на хипогонадотропен хипогонадизам со употреба на СпКН даван со пулсирачки метод, користејки пумпа за субкутана инфузија или преку комбинирано давање на хуман хорионски гонадотропин (ћСС, користен за неговата Ш-слична активност) и Р8Н. Ако пациентот имал пролонгиран билатерален крипторхидизам како дете, веројатноста за постигнување на фертилитет е значително намалена.
Андроген несензитивни синдроми
Андроген несензитивните синдроми содржат спектрум на Х-поврзани рецесивни нарушувања во кои дефектите во андрогениот рецептор резултираат со намалување на биолошкиот потенцијал на тестостеронот. Бидејки периферното таргет ткиво е неосетливо на на андрогените дејства, маскулинизацијата е некомплетна или одсутна. Пациентите со целосно отсуство на функција на рецепторот се генетски 46,ХУ но фенотипски жени.
Лекувањето вклучува орхиектомија (огсћ1ес1;оту) (како профилакса против развој на тестикуларни тумори), континуирана терапија со естроген и зајакнување на женскиот идентитет. Дефектите во андрогениот рецептор што предизвикуваат делумна резистенција на дејството на андроген доведуваат до некомплетна вирилизација (машкост). Фенотипскиот спектрум е широк, и вклучува жени со различни степени на вирилизација (машкост); мажи со хипоспадија, гинекомастија или некомплетна вирилизација; или фенотопски нормални мажи само неплодни.
ГИНЕКОМАСТИЈА
Гинекомастија е едностран или обостран развој на гради кај мажи како резултат на намален однос тестостерон-естроген. Ова е честа, непатолошка појава за време на раниот пубертет и кај постарите мажи. Хередитарни (вродени) причини се Клинефлертеров синдром и андрогена несензитивност. Мегу стекнатите причини, најважно е да се истакне неопластичната продукцијата на 3-ћСС, најчесто од тумори на белите дробови или тестисите, или естрогени или нивните прекурзори од адренални или тестикуларни тумори. Други причини се хипогонадизам од која и да било причина, лекови (на пр. неопласти, сприронолактон, циметидин, кетоконазол), хепатална дисфункција, системска болест и хипертиреоидизам.
Кај повекето пациенти, не се идентификуваат специфични причини. Воведувањето на андроген супституциона терапија кај пациенти со хипогонадизам резултира со брза конверзија на даден тестостерон во естрадиол во периферните ткива и може иницијално да ја влоши гинекомастијата. Редукциона мамопластика може да биде индицирана за ослободување од симптомите или за козметика.
МЕНОПАУЗА
Патофизиодогија
Менопаузата е резултат на исцрпување на оваријалните фоликули и престанок на цикличната активност на оската хипоталамус хипофиза јајник. Кај повекето жени, менопаузата се појавува мегу 45 и 55 година старост, со средна вредност 51година старост во индустриски земји. Во годините што претходат на последниот менструален циклус, јајниците стануваат помалку сензитивни на гонадотропните, и нивоата на естроген флуктуираат што резултира со зголемување на секрецијата на РбН. Бидејки овие промени се постепени, кај повекето жени се појавува нерегуларен циклус пред менопауза подобро отколку ненадејно одеднаш престанок на мензис.
Естрогената дефициенција предивикува вазомоторна нестабилност што пациентите ја доживуваат како „жешки бранови“, јако чувство на топлина и црвенило со кожна вазодилатација следено со зголемено потење. Епизодите траат од секунди до минути, и се појавуваат со различна честота кај пацинетите, може да траат и до 5 години кај нелекуваните пациенти. Нокните жешки бранови со потење може да допринесат до растројство на сонот и замор кај повекето жени во перименопаузалниот период. Недостатокот на естроген исто така води и до атрофија и сувоста на урогениталниот епител, предизвикувајки атрофичен вагинитис, инфекции на уринарниот тракт. Метаболните последици од дефициенција на естроген вклучуваат забрзано ремоделирање на коските со
зголемен ризик за остеопороза и неповолни промени во серумските липопротеини, вклучувајки зголемување на липоротеини со ниска густина (1Х>1,) и намалени липопротеини со висока густина (НБ1,). Овие промени во липидите допринесуваат за зголемување на инциденцата заболувања на коронарните артерии во постменопаузалниот период на жените. Појавата на менопаузата се докажува биохемиски со присуство на зголемени нивоа на Б8Н.
Хормонска супституциона терапија
Оралната супституција на естроген главно е успешна за ослободување од жешките бранови. Ако диспареунијата е главниот проблем, кремите кои што содржат естроген може да се нанесат интравагинално со добар ефект. Кај жените избрани за естроген супституциона терапија кои биле подложени на хистеректомија, естрогенот треба да се дава дневно. Магутоа, таквата „без никакви проблеми“ естроген терапија го зголемува ризикот од ендометријален карцином кај пациенти со матка. Кај овие пациенти, додатокот на прогестин го елиминира зголемениот ризик. Континуирана терапија на естроген со ниска доза на прогестерон предизвикува ендометријална атрофиуја без крвавења по 4 до 6 месеци кај повекето пациенти. Кај некои пациенти, Овој режим може да предизвика нередовни (нерегуларни) крвавења, што мора да се испита со ендометријална биопсија. Кога хормонската супституциона терапија е иницирана за ублажување на перименопаузалните симптоми, треба да се прекине во рамките на 1 до 5 години.
До неодамна, имаше втора причина да се разгледа примената на постменопаузалната супституциона терапија дополнета со прогестин кај жените со матка: превенција на хронични последици од дефицит на естроген, посебно остеопороза и кардиоваскуларни болести. Резултатите од последните големи рандомизирани контролирани клинички истражувања практично ги елиминираа индикациите за естроген плус прогестин превентивна терапија. Во иницијативата Здравје на жената, федерално финансирано истражување, при хормонската супституциона терапија кај повеке од 16 000 претежно здрави жени на возраст од 50 -79 години, естроген плус прогести супституциона терапија беше пронајдено значително зголемување на релативниот ризик (КК) за коронарно срцево заболување (КК 1.29), рак на белите дробови (КК 1.26), мозочен удар (КК 1.41), белодробна тромбоемболија (КК 2.13). Иако ризиците за колоректален рак (КК 0.63),рак на матката (КК 0.83), и фрактура на колк (КК 0.66) беа намалени во споредба со плацебо, целокупниот ризик ги надминува придобивките и естроген плус прогестин терапијата при студијата беше запрена по 5.2 години (иако беше планирано 8.5 години траење на студијата). Од друга страна на студијата, истражувањето на супституција на естроген кај жени без матка кои немаат никакви проблеми е во тек.
Студијата „Срце и Естроген/прогестин супституција“ претходно покажа недостаток на ефикасност од комбинирана хормонска супституција кај секундарна превенција на миокардијален инфаркт кај жени во постменопаузален период со претходно постоечка коронарна срцева болест. Овие проспективни, плацебо-контролирани клинички истражувања значително ја променија терапијата на жените во постменопаузалниот период. Како општо правило, кај жените со матка, комбинацијата естроген + прогестин не треба да се користи за превенција на болести. За срека, други докажани приоди за превенција на остеопороза и коронарни срцеви болести (модификација на ризик фактори) се достапни кај жени со зголемен ризик од овие нарушувања.
ХИРЗУТИЗАМ И ВИРИЛИЗАЦИЈА
Хирзутизам се однесува на прекумерен раст на влакна (темни, цврсти, андроген зависни влакна типично во аксиларната и пубичната регија) кај жени на места кај кои нормално растат влакна кај мажи, како што се лице, гради, горен дел на стомакот и грбот. Вирилизација се однесува на понатамошна маскулинизациј, вклучувајки развој на машка мускулност и држење на телото, задабелување на гласот,машки модел на келавост и клиторомегалија. Вирилизацијата често е како резултат на хиперпродукција на андрогени од страна на адренални или оваријални неоплазми и треба брзо да се истражува во насока на откривање на вакви тумори. Тежок полицистичен оваријален синдром (ћурег1;ћесоб1б) исто така може да предизвика вирилизација.
Диференцијална дијагноза
Лесен хирзутизам е честа појава, особено кај населението на Медитеранот и Средниот Исток и најчесто не е резултат на патологија.. Главно дијагностичко прашање е да се селектираат пациентите со андроген-секретирачки тумор, кој мора оперативно да се отстрани од пациенти со хирзутизам од други причини кои може да се лекуваат со лекови. Оваријални и адренални андроген секретирачки тумори обично предизвикуваат прогресивни симптоми, вирилизација и високи нивоа на андроген.
Кај пациентите полицистичниот оваријален синдром (РС08) може да се манифестира со олигоменореа или аменореа, обезитас, акни, хирзутизам или вирилизација и инсулин резистенција. Инсулин – резистенцијата е придружена со хиперинсулинемија и во некои случаи со хипергликемија. Високите вредности на инсулин, со или без високи нивоа на Ш, стимулираат зголемена продукција на андроген од оваријалните тека клетки. Доказите имплицираат дека централна улога има инсулинот во патогенезата на ова нарушување; можно е да се ублажи хиперандрогенизмот и да се предизвика продолжување на менструалните циклуси кај пациентките со полицистичен оваријален синдром кои се лекувани со инсулин сензитивни лекови.
Котенитална адренална хиперплазија (САН) се состои од група на автозомни рецесивни ензиматски дефекти во патиштата на синтеза на адреналните стероиди. Ослабената синтеза на СогИбо1 го намалува негативниот повратен одговор (ГеесЊаск) за секреција на хипофизен кортикотропин (адренокортикотропен хормон, АСТН). Зголемените вредности на АСТН стимулираат адренокортикална синтетичка активност,со шантирање на крајните производи преку непроменети патишта, најчесто андрогени. Иако дефицитот на 21-хидроксилазата е далеку најчест облик на САН, често се јавува во детството, „некласичен“ доцен почеток или атенуирани форми може да се појават во втората или третата декада како хирзутизам, често со нерегуларена менструација, но без доказ за кортизол или алдостерон дефициенција.
Ендоген Кушингов синдром (ЕпЉ%епош СшШп$5 зупАготе) е исто така придружен со хиперпродукција на андрогени од надбубрежните жлезди и може да предизвикаат хирзутизам и менструална дисфункција . Лекови кои може да предизвикаат раст на влакна содржат циклоспорин, диазоксид, фенитоин и прогестини. Кај повекето пациенти со хирзутизам, не може да се идентификува специфична причина, и се поставува дијагноза на идиопатски хирзутизам. Во ваквите случаи, менструациите се најчесто редовни и лекувањето најчесто е потребно за лекување на козметички или психосоцијални причини.
Дијагноза
Иако бројни хормонални испитувања и динамични ендокрини тестови се достапни за дијагноза на хирзутизам, сеопфатен приод не е кост-ефективен, бидејки најчеста етиологија е идиопатскиот хирзутизам. Во повекето случаи, особено при последните или прогресивни симптоми или вирилизација, андроген секретирачките тумори може да се исклучат преку мерење на нивото на тестостерон ако е < 200 пд/т1,. Клиничко сомневање за РСОб може да биде потврдено со лесно до средно покачување на тестостеронот (501» 200 п§/т1); дополнителни тестови (на пр. мерење на гонадотропини, ехо на карлица) имаат слаба осетливост и специфичност за РС05. Клинички карактеристики на Кушингов-иот синдром се докажуваат со скрининг (на пр. 24-часовна урина слободен кортизол, видете Поглавје 24). Кога има сомневање за САН и постои желба за плодност, мерењето на базалниот и стимулираниот АСТН, 17-ћус1гохурго§еб1:егопе ке покаже присуство (или отсуство) на 21-ћус1гоху1абе дефициенција.
Лекување
Операција е индицирана кај пацинети со оваријален, адренален тумор или Кушингов синдром. Лекувањето на конгенитална адренална хиперплазија со гликокортикоиди ја супримира секрецијата на АСТН, намалувајки ја адреналната андрогена хиперпродукција. Сепак, оваа терапија носи ризик за јатроген Кушингов синдром. Кај пациенти со полицистичен оваријален синдром (РСОб), оралните контрацептиви супримираат секреција на гонадотропин, ја регулираат менструацијата и ги ублажуваат хиперандрогените симптоми. Антагонистите на андроген рецепторот (на пр. флутамид, спиронолактон) го намалува хирзутизмот кај повекето пациенти, но потребни се неколку месеци кај повекето пациенти за да забележат ефект. Кај сите пациенти, коземтички третман (на пр. белење, бричење, кубење, електролиза) може да обезбеди брзо, привремено подобрување.
АМЕНОРЕЈА
Примарна аменореја (т.е отсуство на менарха) може да биде предизвикана од различни конгенитални или стекнати нарушувања на хипоталамусот, хипофизата или јајниците. Секундарната аменореја е дегинирана со отсуство на менструација кај пациентки кои претходно имале менструација. Бременост е најчеста причина и треба да се исклучи пред понатамошни дијагностички или терапевтски интервенции. РСОб и конгениталната адренална хиперплазија може да се манифестираат со олигоменореја или аменореја. Превремена оваријална исцрпеност, се карактеризира со зголемени вредности на гонадотропин, може да се јави по хемотерапија, радијациона терапија, или како дел од полигландуларен автоимун синдром во асоцијација со хиперили
хипотиреоидизам, адренална инсуфициенција, дијабетес мелитус тип 1 или друти автоимуни нарушувања. Тешка малнутриција, големо губење на тежина (на пр. апогехха пегуоба), интензивен спортски тренинг, тежок психолошки стрес, или тешка хронична болест може да ја нарушат хипоталамусната регулација на секреција на гонадотропин, со намалено лачење на Ш и РбН, синдром наречен хипоталамусна аменореја.
Хиперпролактинемија или хипопитуитаризам од која и да било причина може да се манифестира со секундарна аменореја.
Треба да се направи темелна евалуација на реверзибилните причини за секундарна аменореја и треба да се даде соодветна терапија. Пациентки со иреверзибилни процеси (на пр. превремена оваријална исцрпеност) се кандидати за естроген супституциона терапија.
