Тромбоза на длабоките вени (длабока венска тромбоза) и белодробна тромбоемболија
Бенската тромбоемболија (ВТЕ) е честа болест која се состои од два поврзани ентитета: тромбозата на длабоките вени (ТДВ) и белодробната тромбоемболија (БТЕ). Околу 250.000 случаи на ВТЕ се регистрираат секоја година во САД, а се смета дека постојат уште 300.000 случаи кои остануваат недијагностицирани.
ПРЕВАЛЕНЦИЈА И ПАТОГЕНЕЗА
Бенската тромбоемболија (ВТЕ) е честа болест која се состои од два поврзани ентитета: тромбозата на длабоките вени (ТДВ) и белодробната тромбоемболија (БТЕ). Околу 250.000 случаи на ВТЕ се регистрираат секоја година во САД, а се смета дека постојат уште 300.000 случаи кои остануваат недијагностицирани. Се смета дека годишниот морталитет од ВТЕ во САД изнесува околу 100.000 лица. Од друга страна, кај 30 до 50% од нелекуваните лица се јавува рецидив на болеста.
ТДВ се јавува во услови на венска стаза, траума на венската интима и хиперкоагулабилност на крвта. Најчести причини за венска стаза се: продолжено лекување во постела или имобилизација, хируршки зафат, конгестивна срцева слабост, здебеленост (обезност), бременост и болести што предизвикуваат компресија на вените (на пр. тумори во карлицата или абдоменот). Траумата на венската интима може да настане од надворешни причини или од претходна ТВД. Доколку постојат мултипни фактори на ризик за настанување на ТДВ нивниот ефект е адитивен, а најважниот поединечен фактор на ризик е претходна ТДВ или БТЕ.
Хиперкоагулабилноста на крвта се јавува при малигнитет, примена на орални контрацептиви, напредната возраст и при миелопролиферативните болести. Фамилијарна хиперкоагулабилност се јавува поради дефицит на протеините С и 5, како и при дефицит на антитромбинот III. Антифосфолипидниот синдром се карактеризира со појава на венски и артериски тромбози и продолжување на активираното тромбопластинско време (аРТТ), а може да биде потврден со наодот на лупусниот антикоагулант или антикардиолипинските антитела. Кај околу 10% од пациентите со тромбоцитопенија предизвикана од примање на хепарин се регситрира состојба на хиперкоагулабилност на крвта.
Значаен напредок во познавањето на патогенезата на ТДВ е направен со откривањето дека најчестиот хиперкоагулабилен фенотип е предизвикан од мутација на генот за факторот (С/А супституција на нуклеотидната позиција 1691). Мутантниот ген го кодира создавањето на фактор V протеинот кој е резистентен на инактивација од активираниот протеин С. Други, скоро откриени нарушувања на коагулациониот систем кои претставуваат фактори на ризик за ТДВ се: мутацијата на генот за протромбин и липопротеин (а) и хиперхомоцистинемијата. Присуството на интраваскуларни направи (инструменти, протези) во феморалните, субклавијалните или внатрешните југуларни вени, исто така, претставуваат фактор на ризик за венска тромбоза и последователна емболизација.
ПАТОФИЗИОЛОГИЈА
Откако ке се создаде во венскиот сад, тромбот има склоност кон проксимално ширење. Исто така, венските тромби, особено оние што не се прицврстени за интимата, можат да доведат до емболизација. Најголем број од овие емболуси запираат во белодробната циркулација, но некои од нив можат да сопрат и во десното срце и да предизвикаат системска хипотензија опструирајки го трикуспидалниот залисток или белодорбниот крвен проток.
Најголем број од белодробните емболуси потекнува од длабокиот венски систем на потколениците (листовите). Тромбите создадени во пределот на поплитеалната јама имаат мала склоност кон пропагација и емболизација, но, сепак, треба да се лекуваат со антикоагулантна терапија. Преостанатите извори на ТБЕ се: карличните и бубрежните вени, десната преткомора и комора, како и централните венски катетери.
Клиничките и лаборатриските манифестации на ТБЕ се должат на опструкцијата на белодробниот крвен сад од тромбот, како и на изразената вазоконстрикција на белодорбните крвни садови која веројатно е предизвикана од медијатори ослободени од тромбоцитите (на пр. од серотонинот) и, можеби, од дисбалансот помегу ендотелинот (вазоконстриктор) и азотниот оксид ослободен од васкуларниот ендотел. Зголемувањето на крвниот притисок и отпор во белодорбната циркулација зависи од евентуалното постоење на преегзистирачка болест на белодорбните крвни садови. Така, на пример, кај претходно здрав човек можно е да не дојде до пораст на притисокот во белодробната артерија и при оклузија на повеке од 40% од белодробниот васкуларен систем, а кај пациент со ХОББ да дојде до значаен пораст по емболизација со мал емболус. Исто така, ризикот за хемодинамски нарушувања при БТЕ е поголем кај пациентите со нарушена функција на десното срце (на пр. при хронично белодробно срце поради примарна белодробна хипертензија или глобална миокардиопатија.
Оклузијата на белодробните крвни садови предизвикана од БТЕ може да доведе до нарушувања на хемодинамиката во системската циркулација, а обично доведува до нарушувања во размената на респираторните гасови. Таа доведува до подрачја во белите дробови со изразено зголемен однос вентилација/ перфузија (У/С2). Големите емболуси можат да предизвикаат хиперкапнија, но многу почесто нарушување
што се сретнува кај БТЕ е хипоксемијата. На почетокот хипоксемијата се јавува поради пренасочување на крвта во подрачјата со низок У/С2 однос, а подоцна како резултат од ослободување медијатори се развива исхемична ателектаза со функционален десно-лев шант. Кај некои пациенти се развива тешка рефрактерна хипоксемија поради отворање на Јгогатеп оуа1е предизвикано од зголемениот притисок во десната преткомора.
Белодорбните емболуси нормадно се ресорбираат со процесот на ендогена тромболиза во текот на неколку денови или недели. Во помалку од 1% од случаите големите емболуси не се ресорбираат потполно туку се организираат и делумно се реканализираат. Кај овие пациенти често се развива споро прогредирачка белодробна хипертензија, а кај дел од нив и хронично белодробно срце.
КЛИНИЧКИ И ЛАБОРАТОРИСКИ НАОД
Дијагнозата на ВТЕ се темели на клиничката слика, како и наодите од физикалниот преглед и лабораториските испитувања. Пациентот со ТДВ може да се жали на болки и оток на ногата, а при физикалниот преглед да се регистрира оток, еритем на кожата, болна осетливост и палпабилна вена. Од друга страна, барем половина од пациентите со ТДВ немаат никакви симптоми и знаци.
И покрај тоа што контрастната венографија останува златен стандард во дијагностиката на ТДВ, поради постоење на сензитивни неинвазивни методи таа ретко се изведува во секојдневната практика. Негативната предиктивна вредност на сериската плетизмографија (бепа1 кпреЈапсе р1е(;ћузшо§гарћу) и методите базирани на ултразвук (на пр. ехо на крвните садови) е еднаква на онаа од негативниот венограм. Од тие причини плетизмографијата и ултразвучните методи се иницијалните дијагностички испитувања при суспектна ТДВ. Доколку резултатите од овие испитувања кај високоризичен пациент се негативни, тие се повторуваат по 3 до 10 дена, а за тоа време резултатот може да стане позитивен што се должи на проксималната прогресија на тромбот или на прогресијата од делумно во целосно оклузивен тромб.
Магнетната резонанца и компјутеризираната томографија се сензитивни методи за дијагностицирање на ТДВ. Со овие методи може директно да се визуелизира тромбот или да се откријат анатомските абнормалности со слика на тромб и со тоа да се исклучи ТДВ.
Симптомите и знаците на БТЕ зависат од постојната кардиопулмонална резерва, големината на емболусот, евентуалното настанување на белодробен инфаркт, евентуалниот рецидив на БТЕ, како и од степенот на ендогена тромболиза што се јавува по тромбоемболичниот настан. Акутна појава на диспнеа кај пациент со позната ТДВ е многу суспектна за БТЕ. Поретките облици на БТЕ, какви што се хроничната рецидивирачка тромбоемболија со мали емболуси и хроничната емболизација на голем крвен сад, се манифестираат со диспнеа при напор, односно со сликата на примарна белодробна хипертензија. Плевритична болка се јавува кај околу 10% од пациентите со БТЕ и укажува на развивање на инфекција. Ова обично се случува кај пациентите со конгестивна срцева слабост со инсуфициентна колатерална мрежа на бронхијалната артерија.
Пациентите со БТЕ понекогаш имаат треска, но за разлика од пациентите со пневмонија, температурата е ретко повисока од 39°С и за ден-два обично се смирува. Тахипнејата се јавува кај сите пациенти со БТЕ, па според резултатите од едно истражување, фреквенцијата на дишење пониска од 16/минута ја исклучува дијагнозата на БТЕ. Наодот на хипотензија говори за масивна БТЕ, исто како и наодите на трет срцев тон, шум на трикуспидална регургитација, засилен втор тон над пулмоналното устие и набрекнатост на југуларните вени. Доколку настане белодробен инфаркт, на аускултација може да се чуе плеврално триење што е придружено со наод на тап перкуторен тон. Во некои случаи, во мегуребрените простори над подрачјето на белодробниот инфаркт може да се регистрира болна осетливост.
Засега, не постои лабораториско испитување доволно сензитивно и специфично за тромбоза што може да ја потврди дијагнозата на ВТЕ. Одредувањето на серумскиот Б-димер со ЕП8А методата може да има негативна предиктивна вредност, но потребни се дополнителни истражувања да се потврди клиничката релевантност на овој тест. Вредноста на парцијалниот притисок на кислородот во артериската крв е уредна кај околу 10% пациенти со БТЕ, но вредноста алвеоларно-артерискиот градиент на кислородот е обично намалена.
Најчеста ЕКГ промена кај пациентите со БТЕ е синусната тахикардија, а може да се регистрира новопојавена атријална фибрилација. При масивна БТЕ на електрокардиограмот може да се види Р ри1топа1е, хипертрофија на десната комора, десна девијација на оската, блок на десната гранка и класичниот б^Тз наод.
Радиограмот кај пациентите со БТЕ е најчесто уреден. Понекогаш два до три дена по белодробната инфаркција се гледа ателектаза, во некои случаи васкуларната мрежа во подрачјето на оклудираниот сад е изгубена (знак на Вестермарк), а во други случаи се гледа поместеност на задната дијафрагма кон срцевата сенка (грпка на Хамптон).
Скрининг тест на избор за БТЕ останува перфузиониот скен на белите дробови кој се изведува со инјектирање на макроагрегати од радиоактивно обележен албумин во венската циркулација. Овие честички имаат поголем пречник од пречникот на белодробните капилари поради што остануваат „заробени” во белодорбната капиларна мрежа, така што од подрачјата на белите дробови што не се васкуларизирани не емитираат радиоактивност. Нормалниот перфузионен скен ја исклучува дијагнозата на БТЕ. Од друга страна, патолошкиот наод не е специфичен затоа што може да се регистрира и при други белодробни и вонбелодробни процеси што го компромитираат крвниот проток во белодробната мрежа. Специфичноста се зголемува со истовремено правење на вентилаторен скен на белите дробови при кој пациентот вдишува радиоактивен гас. Наодот на сочувана вентилација во подрачјето во кое не се регистрира перфузија со голема веројатност говори за БТЕ, односно дозволува третман на болеста без натамошни испитувања.
Како многу веројатни за БТЕ можат да се сметаат следниве наоди:
1. Два или повеке големи сегментни перфузиони дефекти без придружни вентилаторни или Рдг абнормалности,
2. Два или повеке средно големи сегментни перфузиони дефекти без придружни вентилаторни или Рдг абнормалности плус еден голем сегментен дефект,
3. Четири или повеке средно големи сегментни перфузиони дефекти без придружни вентилаторни или Рдг абнормалности.
Кај голем број од пациентите со мала и средна веројатност за БТЕ според резултатите од перфузиониот и вентилациониот скен болеста се потврдува со белодробна ангиографија, особено ако се присутни клиничките симптоми и знаци. Во случаите на висок клинички ризик за БТЕ и резултат од перфузионовентилациониот скен со мала и средна веројатност за БТЕ се препорачува натамошна дијагностичка евалуација на пациентот. Неинвазивната дијагностика на овие пациенти се состои од неколку методи со кои се исклучува ТДВ.
Белодробната ангиографија е дефинитивната метода со која се дијагностицира БТЕ. Интралуминален дефект во полнењето и прекин во континуитетот на крвниот сад се најспецифичните ангиографски наоди за БТЕ.
Хроничната БТЕ на големите крвни садови се дијагностицира многу тешко бидејки реканализираните садови обично се прикажуваат како уредни. Со примена на нискомолекуларни нејонизирачки контрастни средства значајно е зголемена безбедноста на оваа метода, дури и кај пациентите со тешка белодробна хипертензија. Со примената на овие контрасти, како и со адекватната хидрација на пациентот, во голема мерка се избегнуваат акутната бубрежна инсуфициенција и анафилактоидните реакции карактеристични за примената на обоените контрасти.
Компјутеризираната томографија со висока резолуција и магнетната резонанца претставуваат, стануваат се поактуелни неинвазивни методи во дијагностиката на акутната БТЕ. Контрастната високорезолутна КТ има докажана вредност во откривањето на тромбозата на централните и лобарните белодробни артерии, но нејзината сензитивност во откривањето на тромбоза на помалите белодробни крвни садови. Од тие причини, негативниот наод од ова испитување кај пациент со клинички симптоми и знаци за БТЕ нема вредност во исклучување на дијагнозата. Белодробната ангиоскопија е метода на избор за дијагноза на хроничната БТЕ на големите белодробни артерии, но таа се изведува само во специјални центри со адекватна техничка и кадровска екипираност.
ПРЕВЕНЦИЈА И ТЕРАПИЈА
Профилакса
Кај пациентите со ризик за ТДВ можат да се применат неколку профилактички протоколи, а изборот зависи од бројот и природата на факторите на ризик за ДВТ. Кај млади пациенти со некомплицирана болест или кај оперирани пациенти со ризик за хематом на оперативниот рез се препорачува примена на еластични чорапи или пневматска компресија на нозете. Профилактичкото дејство на овие мерки веројатно се должи на намалување на венската стаза во долните екстремитети и активирање на ендогените тромболитички механизми. Мегутоа, кај најголем број од пациентите со ризик за ТДВ се препорачува супкутана примена на ниски дози хепарин (5.000 ГО два пати дневно). Контраиндикација за примена на хепаринот е постоењето на хепарин-индуцираната тромбоцитопенија (дискутирана подоцна). Кај пациентите со ризик за мултипна ТДВ се препорачува примена на комбинација од профилактичките мерки, обично пневматска компресија на нозете комбинирана со примена на ниски дози хепарин.
Примената на ниски дози хепарин не е ефикасна профилактичка метода по операциите при кои се ослободува голема количина на ткивен тромбопластин, на пр. операциите на колкот или коленото. Во овие случаи ризикот за настанување на ВТЕ е висок, па затоа се препорачува примена на поагресивна фармаколошка профилакса. Инциденцијата на ВТЕ кај пациентите со тотална протеза на колкот или коленото или со интерна фиксација на фрактура на колкот кои постоперативно не примале никаква профилакса изнесува 50 до 70%. Во овие случаи, преоперативно се препорачува супкутана примена на нискомолекуларен хепарин или примен на орален варфарин, а со неа се продолжува во периодите на закрепнување и на рехабилитација.
Антикоагуланси
Со инхибиција на коагулационата каскада се превенира пропагацијата, а за тоа време ендогениот тромболитички механизам го разградува постоечкиот тромб. Доколку не постојат контраиндикации, кај сите пациенти суспектни за ТДВ и БТЕ се препорачува примена нахепарин. Хепаринот во комбинација со антитромбинот III го продолжува аРТТ. Доколку аРТТ не се врати во терапискиот ранг (1,5 до 2,5 X контрола) во тек на 24 часа, постои голема веројатност за рецидив на БТЕ.
Антикоагулантниот ефект обично се постигнува со примена на 5.000 или 10.000 ГО нефракциониран хепарин во интравенски болус, а потоа за одржување на тераписките концентрации неговата примена се продолжува со интравенска инфузија. Поради тоа што антикоагулантниот ефект на нефракционираниот хеприн значајно се разликува кај одделните пациенти со БТЕ, аРТТ треба да се одредува секои 4 часа и по потреба да се повтори болусот или да се прекине инфузијата.
Супкутаната примена на нискомолекуларниот хепарин, исто така, е ефикасна терапија за ТДВ и БТЕ. Предности на супкутаната примена на нискомолекуларниот хепарин во однос на интравенската примена на нефракционираниот хепарин се можноста за амбулантско лекување на пациентот, поголемата биорасположивост, намалениот клиренс и подолгиот полуживот, како и тоа што нема потреба од постојан мониторинг на лабораториските параметри.
Продолжената примена на орални антикоагуланси (на пр. варфарин во доза од 5 до 10 дневно) треба да започне истовремено, но не пред, со примената на хепарин. Варфаринот ја инхибира коагулационата каскада со деплеција на коагулационите фактори зависни од витаминот Д (факторите II, VII, IX и X) и со инхибиција на ендогените антикоагуланти (протеините С и 5). Со оглед на тоа што протеинот С се разградува побрзо од некои од коагулационите фактори (на пр. факторот II), примената на варфарин не се започнува пред да се започне примената на хепарин бидејки во тој случај може да се јави транзиторна состојба на хиперкоагулабилност. Протромбинското време (ргоЉготћт Ите РТ) ја одразува активноста на надворешниот (екстринзичен) пат и претставува индекс на активноста на варфаринот. Од друта страна, РТ тестот не е доволно стандардизиран, за поадекватен индекс се смета Мегународниот стандардизиран индекс (1п1:егпа11опа1 погтаНгес! гаНо ШК). Вредноста на ШК помегу 2,0 и 3,0 се смета за прифатлива во третманот на ТДВ и БТЕ, а обично се постигнува по 3 до 4 денови од почетокот на оралната терапија. Хепаринот и варфаринот треба да се применуваат заедно барем 5 дена. Варфаринот е тератоген и не треба да се дава во тек на бременост, односно кај бремени жени се препорачува примената на нефракционираниот или нискомолекуларниот хепарин.
Најчеста компликација при примената на антикоагулантната терапија е крвавењето. При третманот со хепарин ризикот за крвавење не може надобро да се процени од вредноста на аРТТ. Од друта страна, ризикот за крвавење при продолжениот третман со варфарин е во корелација со вредност на ШК поголема од 4,0. Фактори на ризик за крвавење кај пациентите што примаат антикоагулантна терапија се: напредната возраст, болести на централниот нервен систем, пептички улкус, траума и претходен хируршки зафат. Се уште не е јасно дали примената на нискомолекуларниот хепарин е побезбедна кај пациентите со висок ризик за крвавење. Кај пациентите кај кои е контраиндицирана примената на антикоагуланси за превенција на БТЕ се препорачува пласирање на филтер во V. сауа тГепог.
Кај 1 до 3% од пациентите што примаат хепарин може да се јави ИгГ-посредувана тромбоцитопенија, обично 3 до 15 дена од започнувањето на терапијата. Таа почесто се јавува кај пациенти кои примале хепарин во претходните 3 месеца, како и кај пациентите кои примаат нефракциониран хепарин. Кај околу 5% од пациентите со хепарин-индицирана тромбоцитопенија се развива синдромот на дисеминирана интраваскуларна коагулација, поради што кај овие пациенти потребно е секојдневно следење на бројот на тромбоцити. Доколку настане хепарин-индицираната тромбоцитопенија, терапијата со хепарин треба веднаш да се прекине. Во тие случаи, тромботичните компликации се превенираат со примена на варфарин и декстран. Исто така, на располагање се и две други антитромботични средства: данапароид натриумот и змискиот веном анкрод. При примената на варфарин, освен ризикот од крвавење, како несакано дејство можат да се јават и некроза на кожата (обично при дефицит на протеинот С и малигнитет) и тератогенеза.
Третманот на ТДВ и БТЕ мора да биде индивидуализиран за секој пациент. Начелно, антикоагулантната терапија се применува 3 до 6 месеци, но во случај на перзистентна состојба на хиперкоагулабилност, примената може да се продолжи со години, а понекогаш и доживотно.
Тромболиза
Тромболитичките агенси ги разградуваат тромбите преку активирање на плазминогенот во плазмин, а овој го разградува фибринот на растворливи пептиди. Во САД се регистрирани три тромболитички агенса: стрептокиназа (СК), урокиназа (УК) и ткивниот активатор на палзминогенот (1:РА). Сите три агенса се приближно еднакво ефикасни во третманот на ТДВ и БТЕ. Исто така, ризикот за крвавење е сличен при примената на сите три агенса.
Антистреплазата (АР5АС) е мокен фибринолитик што предизвикува помала деплеција на плазминоген и помалку системски несакани ефекти од СК. Од друга страна, антистреплазата е скапа, а според досегашните сознанија нема поголема клиничка ефикасност од СК.
Тромболитичката терапија ја намалува зачестеноста на постфлебитичниот синдром кај пациентите со ТДВ. Применета кај пациентите со БТЕ таа го забрзува процесот на нормализирање на хемодинамските нарушувања иако не е регистрирано подобрување во однос на стапката на морталитет. Примената на тромболитици се препорачува при масивна БТЕ (на пр. зафатена повеке од една лобарна артерија) или во случаите на хемодинамска нестабилност рефрактерна на волуменската супституција. СК е поевтина од УК и претставува фибринолитик на избор кај пациентите за кои се знае дека немаат антистрептококни антитела. Примената на СК започнува како интравенски болус, а продолжува како 24-часовна интравенска инфузија 24 часа за БТЕ, односно 48 до 72 часа за ТДВ, додека 1РА се применува во доза од 100 т§ како двочасовна инфузија. По тромболизата, односно по намалувањето на тромбопластинското или протромбинското време за 1,5 пати во однос на појдовната вредност, се започнува со примена на хепарин во инфузија (не како болус).
Најважна компликација на тромболизата е крвавењето кое примарно се јавува на местата на венепункција или другите повредени места. Скорешен хируршки зафат или внатрешно крварење се апсолутна контраиндикација за примена на овие лекови. Мониторингот на хемостатските параметри не е многу корисен, бидејки ниту еден не е предиктор за појавата на крвавење.
Во случаите на масивна БТЕ придружена со хипоксемија и шок, третман на избор може да биде хируршката емболектомија. Стапката на морталитет кај оваа постапка е висока (повеке од 50%), при што леталниот крај кај некои пациенти настапува поради алвеоларна хеморагија по успешното отстранување на емболусот.
